Идея о том, что старение — процесс запрограммированный, а не случайный, циркулирует в научных кругах с конца XIX века. За почти полторы сотни лет она так и не стала общепринятой. У нее не появилось никаких строгих эмпирических свидетельств. И все же о ней продолжают спорить и искатьo
Смерть во имя скорости
«Дети — наше будущее», «все лучшее — детям» и прочие лозунги взывают к совести старшего поколения неспроста: в конфликте отцов и детей отцы всегда будут сильнее. За их плечами — даже если мы не говорим о человеке с его сложной социальной структурой — опыт и иммунитет. Накопленные за долгие годы жизни условные рефлексы и иммунологическая память дают старшему поколению такое преимущество для выживания, с которым младшему тягаться не по плечу. Однако, несмотря на свою солидную фору, отцы всегда проигрывают. В конфликт вмешивается кое-что еще.
Теория запрограммированного старения предполагает, что в какой-то момент в организме отцов включается механизм умирания, который и ослабляет их относительно детей. В популяции, где с возрастом особи не теряли бы жизнеспособности и плодовитости, детям пришлось бы слишком долго ждать, пока для них освободится ниша. Чтобы дать дорогу молодым, нужна программа старения, которая выведет отцов из игры.
С точки зрения каждой особи в отдельности приобретение такой программы выглядит безумием — зачем переставать размножаться и начинать умирать, если можно произвести на свет еще больше потомства? Тем не менее, как утверждают адепты теории, программа старения работает на благо популяции в целом. Ускоряя смену поколений, говорят они, программа ускоряет и эволюцию, давая организмам шанс быстрее приспособиться к меняющимся условиям среды.
Этой идее почти 130 лет — одним из первых ее озвучил зоолог Август Вейсман в 1891 году. С тех пор против теории запрограммированного старения нашелся целый ряд аргументов. Так, одно из ее слабых звеньев состоит в том, что теория опирается на групповой отбор, который одни ученые считают менее значительным, чем индивидуальный, а другие и вовсе сомневаются в том, что он существует. К тому же, не очень понятно, какие плюсы для популяции будут в самом начале зарождения такой программы, ведь умирать будут самые приспособленные особи — те, что смогли достичь пожилого возраста.
Август Вейсман
Поделиться
Эти и многие другие аргументы можно было бы опровергнуть одним махом — показав, у кого и как именно эта программа работает. Но это оказалось сделать непросто.
Смерть добровольно-принудительная
В идеале, для убедительного доказательства нужно было бы подобрать пример организма, у которого программа заведомо работает, и другого, у которого ее нет. С первым проблем не возникает. Вот самец бурой австралийской сумчатой мыши умирает, едва успев спариться с самкой. Вот тихоокеанский лосось не просто гибнет сразу после нереста, а еще и подкармливает свои телом водных беспозвоночных — пищу для своих будущих детей. Рука злого рока видна сразу. Следы программы старения продолжают находить и у других организмов — например, у нематоды C. elegans или пекарских дрожжей.
С противоположными примерами оказалось куда сложнее — пока их привести не удалось. Живые организмы разделились не на тех, кто умирает, и тех, кто живет вечно, а на тех, кого программа убивает быстро (вроде лосося или нематоды), и тех, кто умирает столь же неотвратимо, но медленно. Однако чтобы доказать, что это действительно так, и программа старения — не маргинальная стратегия, а выбор, который рано или поздно делает любая популяция (и человек, видимо, в том числе), необходимо было найти в основе этой программы какие-то универсальные механизмы.
Тихоокеанский лосось (самка сверху, самец снизу) — один из возможных аргументов в пользу программы старения
David Menke / United States Fish and Wildlife Service
Поделиться
Такой механизм придумал в 1997 году российский академик Владимир Скулачев и дал ему имя феноптоз (по аналогии с апоптозом, программируемой смертью клетки). Феноптоз по Скулачеву — это харакири на уровне целого организма, которое складывается из множества суицидов отдельных клеток. Виной всему, считает ученый, окислительный стресс и свободные радикалы — они повреждают внутриклеточные молекулы, что подталкивает клетки к самоубийству.
Однако для полной правдоподобности теории феноптоза не хватает конкретного воплощения. Где находится та «красная кнопка», которая заставляет организм включить режим умирания? Чтобы ответить на этот вопрос, приверженцы теории запрограммированного старения уже не первый десяток лет ищут отличия между быстро и медленно умирающими видами, например, между обычной мышью и голым землекопом. Отличий нашлось множество, но какое из них служит той самой кнопкой, до сих пор определить не удалось.
Смерть как версия
За сотню с лишним лет конкретного воплощения у программы старения так и не появилось. Однако ее идея никуда не делась, и сейчас о ней пишут даже больше, чем раньше. Некоторые авторы полагают, что этому послужило развитие машинного перевода, благодаря которому западным ученым стали доступнее работы русских коллег, среди которых теория запрограммированного старения особенно популярна. Но дело не только в этом: в работах, посвященных старению, Программа начинает принимать все новые и новые облики.
Владимир Скулачев и его коллеги после долгих лет отчаянных попыток сменили подход к проблеме. Теперь они утверждают, что программа старения состоит не в механизме умирания как таковом, а в выключении программы жизни. Иными словами, они предлагают искать не красную кнопку, которая останавливает жизнь, а кабель питания организма, который перестает работать. Сейчас их главный кандидат — система защиты от окислительного стресса, которая у пожилых организмов работает хуже, чем у молодых, а у мыши — хуже, чем у голого землекопа.
Другие ученые, отчаявшись найти программу старости, нашли вместо нее программу молодости. Целый ряд современных теорий рассматривает старение как продолжение развития: те процессы, что запустились в начале жизни организма, чтобы дать ему вырасти и размножиться, в конце жизни приближают его смерть. Теория квазипрограммы, например, заявляет напрямую: старение — это программа молодости, которую никто вовремя не отключил.
(A) Концентрация и (B) активность гексогеназы — фермента, якобы управляющего старением — в клетках мышей разного возраста
Vyssokhih et al. / PNAS, 2020
Поделиться
Те же, кто не верит в Программу вовсе, считают старение естественным процессом, которым никто не в силах управлять ни извне, ни изнутри. Продвигая идею старения как неизбежного изнашивания организма, они противопоставляют ее теории запрограммированного старения — и пишут о том, почему Программы не существует.
Так или иначе, о Программе говорят все, или почти все. К 2020 году в поисковике Google Scholar на 4 миллиона статей по запросу «aging» более 3,5 миллионов включают в себя слово «program». Не все они, конечно, посвящены Программе — некоторые, например, описывают итоги государственных программ, направленных на изучение старения. И все же отсутствие доказательств у теории запрограммированного старения не сделало ее менее популярной. Программа прячется под разными обличиями, и чем меньше мы о ней знаем, тем больше хочется о ней говорить.
Смерть как ответ
У теории запрограммированного старения есть жирный плюс: она предполагает наличие ответа. Теории изнашивания предлагают смириться с неизбежностью и не дают рецептов бессмертия. Они, как верно отмечает Скулачев, «крайне пессимистичны в отношении поиска успешных лекарств». Поэтому, предлагает ученый, лучше бы сначала изучить все возможные способы проявления Программы, прежде чем отметать эту теорию за отсутствием доказательств. Программа вселяет в своих сторонников оптимизм, и он живет даже тогда, когда следы ее найти не удается.
Вчера в журнале Science вышла статья, авторы которой описали две возможных траектории старения дрожжей. В рамках первой у дрожжей распадалось ядрышко — область ядра, где производится каркас рибосом, машин для синтеза белка — то есть причина старения была в повреждении ДНК. В рамках второй ядрышко оставалось целым, зато слипались и выходили из строя митохондрии, лишая клетку энергии. Первая стратегия с точки зрения долгожительства оказалась более выигрышной: она позволила дрожжам пройти около 50 раундов деления, в то время как в результате второй они останавливались и погибали на 30-м.
Как расходятся «судьбы» клеток, следующих разным «программам старения»
Yang Li et al. / Science, 2020
Поделиться
Исследователи нашли два гена, экспрессия которых позволяет запретить клетке стареть по первому или второму пути соответственно. А гиперэкспрессия обоих генов направила дрожжи по третьему пути — они тоже продержались максимально около 50 раундов деления, но средняя продолжительность их «жизни» (то есть размножения) стала в два раза больше, а время между раундами размножения — в 2-3 раза короче.
И вот перед нами новая ветвь разговоров о Программе. Отчаявшись найти следы запрограммированного старения, мы пытаемся запрограммировать его самостоятельно, переключаясь между жизненными траекториями. Поиски Программы вышли на очередной виток развития: даже если ее не существует, ее придется придумать и запустить.
Бег к смерти?
В 2012 году англоязычный мир встряхнула довольно сильная волна турбулентности. Сразу целый ряд исследователей заявил (и многочисленные поп-СМИ это подхватили), что практически любой бег интенсивнее предельно медленной трусцы на самом деле вреден для здоровья. Бег, утверждали такие авторы с цифрами замеров в руках, – это мощная нагрузка на сердце и сосуды, причем такая мощная, какую не получить при банальном офисном стрессе – да и вообще сложно получить обычному человеку. Даже при самом интенсивном обычном стрессе заметно поднять пульс до 150 сложно, в то время как для бега это несложно.
Более того: подсчеты числа бляшек в сердцах мужчин-марафонцев показали, что их заметно больше, чем у небегающих сверстников. Наука доказала, что бег вреден – примерно в такой стилистике писали тогда в самых разных местах.
Смерть в результате спортивных нагрузок случается, но чрезвычайно редко и лишь при особых условиях. Миклош Фехер, венгерский футболист, погиб в 25 лет прямо на поле из-за гипертрофической кардиомиопатии — обусловленной генетическим дефектом в синтезе белков сердечной мышцы / ©Wikimedia Commons
Влияние таких публикаций на людей не заставило себя ждать. В 2013 году до конца беговых дистанций добежало 19 миллионов американцев, а в 2016 году – меньше 17 миллионов. Запомним эти цифры.
Именно здесь на арену вышли методы, типичные для data science, но не свойственные конкретным дисциплинам, изучавшим риски бегунов на протяжении их жизни. Наука о данных не пытается априорно взять ту или иную предполагаемую причинно-следственную связь – например, предположение, что большее количество бляшек в сердце приведет к большей опасности смерти. Она просто берет наборы данных и анализирует все возможные математические и статистические связи между ними.
Как мы уже писали в нашем предыдущем тексте «Машинное обучение: не важно почему, важен результат», иногда корректный результат можно быстро получить только отказавшись от всех заранее выдвинутых предположений об интерпретации данных – и без навязанных ими идей.
Или к жизни?
При первом рассмотрении результаты оказались просто блестящими для бегунов – настолько блестящими, что стало понятно: они нуждаются в корректировке. Средняя вероятность смерти в любой заданный отрезок времени у бегуна (под ними понимались бегавшие регулярно, не менее нескольких раз в неделю) была ниже, чем у небегуна того же пола и возраста на 30-45%. Для тех, кто был постарше, разница была сильнее, ближе к 45%, для тех, кто младше – слабее, ближе к 30%.
Однако из этого получался абсурдный результат: выходило, что бег в состоянии чуть ли не в полтора раза уронить вероятность умереть. Стало ясно, что данные нуждаются в корректировке, в том числе по методу линейной регрессии – весьма распространенного метода в data science.
Коэффициенты линейной регрессии показывают скорость изменения зависимой переменной по данному фактору, при фиксированных остальных факторах (в линейной модели эта скорость постоянна). В ее рамках имеется (в норме) одна зависимая переменная и несколько независимых.
Например, если мы хотим оценить связь часов ожидаемой продолжительности жизни человека – бегуна или небегуна – то зависимой переменной в конечном счете будет продолжительность жизни, а вот независимой может быть и число часов, которое он бегает в неделю, и его приверженность к курению или алкоголю, и его вес или еще какие-то факторы.
Оказалось – и это трудно назвать неожиданным – что бегуны реже курят и меньше пьют, чем люди того же пола и возраста в целом, да и масса тела у них ниже, чем у других. Между тем, все эти параметры, разумеется, также снижают риск смерти в любой момент времени, поэтому и результаты тех, кто бегал, оказались завышены. Учтя это, удалось выяснить: пока человек бегает, его вероятность смерти до исчерпания лет средней ожидаемой продолжительности жизни (вероятность преждевременной смерти) ниже, чем у небегающих на 25-40% (опять с некоторым сдвигом в сторону пожилого возраста).
При этом те, кто просто бегал, имели среднее снижение вероятности преждевременной (относительно остальной популяции) смерти в среднем на 30%, а те, кто в дополнение к бегу серьезно занимался силовыми упражнениями – имел вероятность смерти, сниженную на 42%. Интересно, что те, кто занимался другими видами физической активности, но без бега, показывали снижение вероятности преждевременной смерти лишь на 12%. Выходит, «бег к смерти» по факту удлиняет жизнь сильнее иных видов упражнений.
Как отделить реальное удлинение жизни от иллюзии
И тем не менее, даже после линейной регрессии цифра оказалась очень большой. Возник вопрос: нет ли здесь смешения корреляции (много бега – ниже вероятность смерти) с причинно-следственной связью? То есть не может ли быть так, что люди бегают потому, что их сердце и сосуды здоровее, чем у тех, кто не бегает? А те бы и рады бегать, но не могут?
Чтобы вполне точно ответить на этот вопрос, понадобилось привлечь уже совсем иные методы. Данные разбили по группам, чтобы проще было выявить, как средняя ожидаемая продолжительность жизни меняется среди тех, кто бегает мало, средне и много.
Кроме того, в отдельные группы выделили бегунов с хроническими заболеваниями и здоровых. В «контрольной группе» небегунов также выделили «хроников» и здоровых. Точно так же были учтены отдельно группы курящих, лиц с избыточным весом. Группы выделили из довольно большой выборки, включающей 55 тысяч человек в возрасте от 18 до 100 лет.
Особенно неожиданным оказалось то, что даже люди, которые занялись бегом по указаниям врача и бегали менее десяти минут в день, показали заметное снижение смертности от всех причин, включая сердечно-сосудистые заболевания / ©Nutthaseth
На этот раз оказалось, что длительность жизни человека показывает прямую корреляцию со средним временем его бега в неделю. На каждый час такого перемещения в пространстве средняя ожидаемая продолжительность жизни росла примерно на семь часов. В среднем же бегуны, тратя по два часа в неделю, показали среднюю ожидаемую продолжительность жизни на 3,2 года дольше, чем небегуны.
При этом удлинение средней ожидаемой продолжительности при регулярном беге (относительно тех, кто не бегал) было примерно одинаковым и для людей с хроническими заболеваниями, и для тех, у кого их не было. Те же результаты выявились и для тех, кто курил, и для тех, у кого был избыточный вес. Все они, в сравнении с небегавшими, показали сходный прирост продолжительности жизни. Курящие бегуны-любители все еще жили меньше, чем некурящие – но вот некурящих небегунов они уже вполне обгоняли.
Попутно разбивка данных на группы позволила выявить еще пару важных моментов. Оказалось, что у бегуна падает вероятность гибели не только от сердечно-сосудистых заболеваний, но и от рака – второй по частоте причине смертности в современном мире, а во многих странах уже и первой. Причем вероятность рака падала равным образом и среди тех бегунов, у которых была повышенная масса тела, и среди тех, у кого она была нормальной.
Кто такой data scientist и почему он зарабатывает та...
Из академической дисциплины прошлых лет наука о данных на наших глазах превратилась в огромную пр...
naked-science.ru
Это делает сомнительным предположение «бегуны живут дольше, потому что бегать идут только здоровые». Будь это так, то у бегуна, еще не заболевшего раком и имеющего сходную массу тела с небегуном, должно быть примерно столько же шансов получить злокачественную опухоль. На практике, однако, даже бегуны-любители, тратившие на это занятие несколько часов в неделю, имели сниженную на 30% вероятность рака. Те, кто бегал с хорошим временем (условно их можно обозначить как «профессионалы») могли иметь вероятность рака на 50% ниже, чем у их сверстников того же пола.
На первый взгляд обычное копание в цифрах привело к однозначному выводу: смертность у бегунов ниже обычной и по сердечно-сосудистым заболеваниям, и по раку, причем это относится даже к тем, кто очень серьезно напрягает свое сердце при тренировках.
Из анализа данных получилось, что выгоды для здоровья не растут линейно: продолжительность жизни росла у тех, кто бегал до четырех часов в неделю – то есть, например, бегавшие два часа жили дольше тех, кто бегал час в неделю, и так далее. Но после достижения четырехчасового порога продолжительность жизни не изменялась. Но, что очень важно, она и не падала: то есть «бег к смерти» в общем случае – всего лишь миф. Статистически значимому числу людей »не удается» снизить продолжительность своей жизни, перенапрягаясь при беге.
Подавляющее большинство любителей бега занимаются им недостаточно интенсивно, чтобы исследователям удалось найти хоть какой-то статистически заметный вред от этого занятия / © flickr.com, N00/253527065
Почему так выходит, несмотря на более ранние работы кардиологов про большее число бляшек в сердцах марафонцев? Пока это вполне ясно: человек – исключительно сложная система. Возможно, ухудшая какой-то из формальных параметров здоровья сердца и сосудов, длительная беговая нагрузка улучшает какой-то иной, еще не обнаруженный. Но, с точки зрения data science, это и не важно. Важен результат.
Значимость этого «копания в данных» трудно переоценить. Снятие стигмы «бег вредит сердцу» позволит какому-то количеству людей бегать больше – и значит, прожить дольше. В среднем по всем возрастам примерно 5% населения США регулярно бегает по несколько часов в неделю. Если новое исследование увеличит эту цифру хотя бы вдвое – жители Штатов получат дополнительно десятки миллионов дополнительных человек-лет жизни.
Цифры правду говорят?
Казалось бы, что может быть проще, чем – в наше «гаджетное» время – изучение влияния бега на здоровье? В эпоху, когда миллионы носят фитнес-браслеты, сбрасывающие данные на смартфоны, нужно лишь брать эту россыпь информации и черпать из нее. Но, как показывает пример выше, на деле все не так просто. Сами по себе, без качественного анализа с использованием машинного обучения, даже действительно большие данные «не взлетают» – вовсе не дают того результат, которого от них ожидают. Возможно, это одна из причин столь резкого роста спроса на специалистов по data science сегодня.
Ситуация со «смертельно опасным» бегом – не единичный пример. Люди регулярно сталкиваются с опасными – иной раз смертельно опасными – иллюзиями, порожденными некорректной работой с данными. Классический пример из недавней российской реальности – невероятно широко разошедшаяся статья с «Хабра», где за счет некорректной работы с не такими уж и большими данными был сделан вывод: коронавирус неопасен, не страшнее гриппа.
Исходя из вроде бы корректных цифр (но не будучи в состоянии их правильно осознать), регулярно ошибаются политики, врачи (даже среди них долго были те, кто не считал новую эпидемию опасной), экономисты и многие-многие другие. Очень похожая ситуация царит и в целом ряде других областей, еще ожидающих своего анализа на основе науки о данных — от атомной энергетики до медицины. Возможно, со временем всем из нас необходимо будет если не стать dаta scientist самому, то хотя бы разобраться, как устроена работа с большими данными.
Если вам интересна область Data Science, не теряйте время – записывайтесь на курс и овладейте новой профессией за короткое время.
naked science
Сообщение отредактировал P. Richard: 02 August 2020 - 17:02
